By adminvps06 
Para peneliti telah mengembangkan antibiotik baru yang mengurangi atau menghilangkan infeksi bakteri yang resistan terhadap obat pada model tikus pneumonia, akut dan sepsis sekaligus menyelamatkan mikroba sehat dalam usus tikus. Obat tersebut, yang disebut lolamicin, juga menangkal infeksi sekunder dengan Clostridioides difficile, infeksi bakteri yang umum dan berbahaya yang terkait dengan rumah sakit, dan efektif terhadap lebih dari 130 galur bakteri yang resistan terhadap banyak obat dalam kultur sel.
“Orang-orang mulai menyadari bahwa antibiotik yang selama ini kita konsumsi — yang melawan infeksi dan, dalam beberapa kasus, menyelamatkan hidup kita — juga memiliki efek buruk pada kita,” kata profesor kimia Universitas Illinois Urbana-Champaign Paul Hergenrother, yang memimpin penelitian tersebut bersama mantan mahasiswa doktoral Kristen Muñoz. “Antibiotik membunuh bakteri baik kita saat mengobati infeksi. Kami ingin mulai memikirkan generasi antibiotik berikutnya yang dapat dikembangkan untuk membunuh bakteri patogen dan bukan bakteri yang bermanfaat.”
Sejumlah penelitian telah menemukan bahwa gangguan terkait antibiotik pada mikrobioma usus meningkatkan kerentanan terhadap infeksi lebih lanjut dan dikaitkan dengan masalah gastrointestinal, ginjal, hati, dan masalah lainnya.
“Kebanyakan antibiotik yang disetujui secara klinis hanya membunuh bakteri gram positif atau membunuh bakteri gram positif dan gram negatif,” kata Muñoz.
Bakteri gram positif dan gram negatif memiliki perbedaan dalam komposisi dinding selnya. Bakteri gram negatif memiliki lapisan perlindungan ganda, sehingga lebih sulit dibunuh, kata Muñoz.
Beberapa obat yang tersedia untuk melawan infeksi gram negatif juga membunuh bakteri gram negatif lain yang berpotensi bermanfaat. Misalnya, colistin, salah satu dari beberapa antibiotik gram negatif yang disetujui untuk penggunaan klinis, dapat menyebabkan diare terkait C. difficile dan kolitis pseudomembran, komplikasi yang berpotensi mengancam jiwa. Obat tersebut juga memiliki efek toksik pada hati dan ginjal, dan “dengan demikian colistin biasanya hanya digunakan sebagai antibiotik pilihan terakhir,” tulis para peneliti.
Untuk mengatasi berbagai masalah yang terkait dengan penargetan bakteri gram negatif secara sembarangan, tim tersebut berfokus pada serangkaian obat yang dikembangkan oleh perusahaan farmasi AstraZeneca. Obat-obatan ini menghambat sistem Lol, sistem pengangkutan lipoprotein yang hanya terdapat pada bakteri gram negatif dan secara genetik berbeda pada mikroba patogen dan bermanfaat. Obat-obatan ini tidak efektif terhadap infeksi gram negatif kecuali para peneliti terlebih dahulu merusak pertahanan bakteri utama di laboratorium. Namun karena antibiotik ini tampaknya dapat membedakan antara bakteri gram negatif yang bermanfaat dan patogen dalam percobaan kultur sel, obat-obatan ini merupakan kandidat yang menjanjikan untuk eksplorasi lebih lanjut, kata Hergenrother.
Dalam serangkaian percobaan, Muñoz merancang variasi struktural penghambat Lol dan mengevaluasi potensinya untuk melawan bakteri gram negatif dan gram positif dalam kultur sel. Salah satu senyawa baru, lolamicin, secara selektif menargetkan beberapa “strain laboratorium patogen gram negatif termasuk Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae, dan Enterobacter cloacae ,” demikian temuan para peneliti. Lolamicin tidak memiliki efek yang terdeteksi pada bakteri gram positif dalam kultur sel. Pada dosis yang lebih tinggi, lolamicin membunuh hingga 90% isolat klinis E. coli , K. pneumoniae , dan E. cloacae yang resistan terhadap banyak obat .
Sejumlah penelitian telah menemukan bahwa gangguan terkait antibiotik pada mikrobioma usus meningkatkan kerentanan terhadap infeksi lebih lanjut dan dikaitkan dengan masalah gastrointestinal, ginjal, hati, dan masalah lainnya.
“Kebanyakan antibiotik yang disetujui secara klinis hanya membunuh bakteri gram positif atau membunuh bakteri gram positif dan gram negatif,” kata Muñoz.
Bakteri gram positif dan gram negatif memiliki perbedaan dalam komposisi dinding selnya. Bakteri gram negatif memiliki lapisan perlindungan ganda, sehingga lebih sulit dibunuh, kata Muñoz.
Beberapa obat yang tersedia untuk melawan infeksi gram negatif juga membunuh bakteri gram negatif lain yang berpotensi bermanfaat. Misalnya, colistin, salah satu dari beberapa antibiotik gram negatif yang disetujui untuk penggunaan klinis, dapat menyebabkan diare terkait C. difficile dan kolitis pseudomembran, komplikasi yang berpotensi mengancam jiwa. Obat tersebut juga memiliki efek toksik pada hati dan ginjal, dan “dengan demikian colistin biasanya hanya digunakan sebagai antibiotik pilihan terakhir,” tulis para peneliti.
Untuk mengatasi berbagai masalah yang terkait dengan penargetan bakteri gram negatif secara sembarangan, tim tersebut berfokus pada serangkaian obat yang dikembangkan oleh perusahaan farmasi AstraZeneca. Obat-obatan ini menghambat sistem Lol, sistem pengangkutan lipoprotein yang hanya terdapat pada bakteri gram negatif dan secara genetik berbeda pada mikroba patogen dan bermanfaat. Obat-obatan ini tidak efektif terhadap infeksi gram negatif kecuali para peneliti terlebih dahulu merusak pertahanan bakteri utama di laboratorium. Namun karena antibiotik ini tampaknya dapat membedakan antara bakteri gram negatif yang bermanfaat dan patogen dalam percobaan kultur sel, obat-obatan ini merupakan kandidat yang menjanjikan untuk eksplorasi lebih lanjut, kata Hergenrother.
Dalam serangkaian percobaan, Muñoz merancang variasi struktural penghambat Lol dan mengevaluasi potensinya untuk melawan bakteri gram negatif dan gram positif dalam kultur sel. Salah satu senyawa baru, lolamicin, secara selektif menargetkan beberapa “strain laboratorium patogen gram negatif termasuk Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae, dan Enterobacter cloacae ,” demikian temuan para peneliti. Lolamicin tidak memiliki efek yang terdeteksi pada bakteri gram positif dalam kultur sel. Pada dosis yang lebih tinggi, lolamicin membunuh hingga 90% isolat klinis E. coli , K. pneumoniae , dan E. cloacae yang resistan terhadap banyak obat .
Ketika diberikan secara oral kepada tikus dengan septikemia atau pneumonia yang resistan terhadap obat, lolamicin menyelamatkan 100% tikus dengan septikemia dan 70% tikus dengan pneumonia, tim tersebut melaporkan.
Penelitian ekstensif dilakukan untuk menentukan efek lolamicin pada mikrobioma usus.
“Mikrobioma tikus merupakan alat yang baik untuk memodelkan infeksi pada manusia karena mikrobioma usus manusia dan tikus sangat mirip,” kata Muñoz. “Studi telah menunjukkan bahwa antibiotik yang menyebabkan disbiosis usus pada tikus memiliki efek yang sama pada manusia.”
Pengobatan dengan antibiotik standar amoksisilin dan klindamisin menyebabkan perubahan dramatis dalam keseluruhan struktur populasi bakteri di usus tikus, sehingga mengurangi kelimpahan beberapa kelompok mikroba yang bermanfaat, demikian temuan tim tersebut.
“Sebaliknya, lolamicin tidak menyebabkan perubahan drastis dalam komposisi taksonomi selama pengobatan tiga hari atau pemulihan 28 hari berikutnya,” tulis para peneliti.
Hergenrother mengatakan, diperlukan lebih banyak tahun penelitian untuk memperluas temuan tersebut. Lolamicin, atau senyawa serupa lainnya, harus diuji terhadap lebih banyak jenis bakteri dan studi toksikologi terperinci harus dilakukan. Setiap antibiotik baru juga harus dinilai untuk menentukan seberapa cepat antibiotik tersebut memicu resistensi obat, masalah yang muncul cepat atau lambat pada bakteri yang diobati dengan antibiotik.
Penelitian ini merupakan bukti konsep bahwa antibiotik yang membunuh mikroba patogen sambil menjaga bakteri menguntungkan dalam usus dapat dikembangkan untuk infeksi gram negatif — salah satu infeksi yang paling menantang untuk diobati, kata Hergenrother.