By adminvps06 
Sebuah studi baru menguraikan keberadaan kompleks yang dibangun oleh reseptor dopamin dan noradrenergik yang dapat menjadi target terapi
Makalah ini, yang merupakan studi praklinis, telah dilakukan oleh Kelompok Riset Neurofarmakologi Molekuler, di bawah supervisi dosen Vicent Casadó, dari Fakultas Biologi dan Institut Biomedik Universitas Barcelona (IBUB). Peserta lainnya adalah Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba dari Institut Kesehatan Nasional (NIH) Amerika Serikat dan Institut Investigasi Rekayasa Genetika dan Biologi Molekuler di Argentina.
Kompleks α2AR-D4R: melampaui model monomerik
Gen reseptor dopamin tipe 4 (DRD4) menyajikan berbagai polimorfisme genetik yang telah dikaitkan dalam bibliografi ilmiah dengan perbedaan individu yang terkait dengan ciri kepribadian dan gangguan neuropsikiatri. Studi ini menjelaskan hubungan antara ekspresi gen yang mengkode varian reseptor dopamin D4.7 dan ADHD atau gangguan penggunaan zat (SUD).
Hasilnya mengungkap adanya hubungan antara gen yang mengkode adrenoreseptor α2A dan ADHD. Terletak di neuron piramidal korteks prefrontal, adrenoreseptor α2A (α2AR) adalah target farmakologis utama yang memfasilitasi efek terapeutik psikostimulan ─seperti metilfenidat atau guanfasina─ yang digunakan dalam pengobatan ADHD.
Makalah ini mengungkap reseptor ini mampu berasosiasi untuk membentuk kompleks α2AR-D4R atau heteromer. Hipotesis penelitian ini, yang dikonfirmasi oleh hasil, didasarkan pada asosiasinya dengan impulsivitas dan ADHD, lokalisasi simultan dalam neuron piramidal kortikal dan kemampuan reseptor yang digabungkan dengan protein G (GPCR) untuk membentuk heteromer fungsional satu sama lain.
Penelitian ini, yang dilakukan pada sel yang ditransfeksi dan pada model hewan laboratorium transgenik yang mengekspresikan reseptor D4.7R manusia, mengeksplorasi fungsionalitas heteromer α2AR-D4R dan potensi minatnya sebagai target untuk mengembangkan strategi terapi baru yang menangani pengobatan ADHD dan impulsivitas.
“Kami menunjukkan bahwa reseptor α2AR dapat membentuk kompleks oligomerik dengan polimorfisme paling umum dari reseptor D4R (D4.4R) dan dengan polimorfisme paling jarang (D4.7R), yang telah berkorelasi dengan manifestasi ADHD,” kata peneliti Verònica Casadó-Anguera, penulis pertama artikel tersebut.
Penggunaan katekolamin ─noradrenalin dan dopamin, serta obat-obatan sintetis─ dalam protokol penelitian telah mengungkap adanya perbedaan dalam afinitas dan pensinyalan tergantung pada varian reseptor D4 dopamin yang membentuk kompleks heteromerik dengan reseptor α2A. Mengenai heteromer α2AR-D4.4R, kedua reseptor dapat diaktifkan melalui dopamin dan norepinefrin. Namun, dalam heteromer α2AR-D4.7R, reseptor D4.7R tidak dapat diaktifkan oleh ligan katekolaminergik ini maupun ligan eksogen D4R.
“Interaksi negatif yang kami gambarkan antara kedua reseptor dalam heteromer α2AR-D4.4R menghilang ketika varian D4.7R yang terkait dengan ADHD terlibat ─lanjut Verónica Casadó-Anguera─ atau ketika kami mengganggu pembentukan heteromer dengan peptida dari domain transmembran reseptor yang terlibat dalam interaksinya. Fakta ini mengonfirmasi spesifisitas efek yang diamati.”
Oleh karena itu, heteromer α2AR-D4R dapat dianggap sebagai perangkat molekuler yang mendeteksi dan merespons variasi kecil dalam konsentrasi katekolamin endogen, catat para penulis.
“Singkatnya, penelitian menunjukkan bahwa interaksi negatif yang terbentuk secara fisiologis antara kedua reseptor ini ─dengan peran yang menentukan dalam mengendalikan impulsivitas dan perhatian─ tidak terjadi ketika individu mengekspresikan polimorfisme D4.7R yang ‘abnormal’. Varian ini, yang juga dapat dikaitkan dengan reseptor adrenergik α2AR, bertindak sebagai “stone guest” sederhana, tetapi tidak dapat mengaturnya, suatu kondisi yang menyebabkan impulsivitas yang berlebihan,” jelas Vicent Casadó.
Perspektif baru untuk merancang obat masa depan
Sekitar 40% obat yang dipasarkan saat ini ditujukan pada kelompok besar protein dalam keluarga GPCR, yang merupakan fokus utama penelitian biomedis dan program pengembangan obat baru.
Akan tetapi, meskipun obat-obatan ini banyak beredar di pasaran, keberhasilan terapi obat-obatan yang menargetkan GPCR tidaklah total. “Kami menganggap bahwa hal ini disebabkan oleh fakta bahwa sebagian besar strategi pengembangan obat saat ini menganggap GPCR sebagai entitas monomerik dan tidak memperhitungkan bahwa GPCR dapat dikaitkan dalam kompleks heteromerik,” kata Vicent Casadó.
Seperti yang ditunjukkan oleh penulis, pendekatan monomerik akan menghasilkan komponen yang tidak selalu setara secara farmakologis dan fungsional dengan target sebenarnya, yaitu oligomer GPCR.
“Oleh karena itu, makalah yang diterbitkan dalam Pharmacological Research menjelaskan untuk pertama kalinya heteromer baru antara reseptor GPCR dan menyajikan hasil inovatif yang sangat menarik dalam neurofarmakologi. Lini kerja ini dapat membantu mengarahkan kembali fokus desain perawatan farmakologis baru untuk mengobati gangguan neuropsikiatri yang terkait dengan impulsivitas dan ADHD yang melibatkan dua anggota keluarga ini: reseptor α2AR dan D4R,” simpul pakar Estefanía Moreno, anggota Kelompok Neurofarmakologi Molekuler UB dan IBUB.