By adminvps06 
Dalam sebuah studi terkini yang dipublikasikan di Nature Metabolism , para peneliti menjelaskan konsekuensi metabolik dari varian genetik TBC1D4 p.Arg684Ter yang langka terhadap risiko diabetes pada pembawanya. Varian genetik yang baru ditemukan ini, yang hanya ditemukan pada sebagian kecil populasi Inuit Greenland yang terisolasi, telah dikaitkan dengan peningkatan risiko diabetes tipe 2 (T2D) hingga 10 kali lipat. Namun, hingga kini, mekanisme kerjanya masih belum jelas.
Uji toleransi glukosa yang diperpanjang (enam jam) dan uji penjepit euglikemik-hiperinsulinemia pada kasus ( pembawa varian TBC1D4 p.Arg684Ter; n = 4) dan kontrol yang disesuaikan dengan kasus (nonpembawa Inuit) mengungkapkan bahwa varian genetik menginduksi resistensi insulin otot yang spesifik terhadap otot rangka. Yang menggembirakan, aktivitas fisik akut (~1 jam) cukup untuk menyelamatkan pembawa ke tingkat regulasi metabolik nonpembawa dasar (dengan demikian meringankan kondisi tersebut).
Studi ini merupakan yang pertama melaporkan faktor genetik T2D yang secara eksklusif memengaruhi profil insulin sistem tertentu (dalam hal ini otot rangka) sementara tidak mengubah yang lain (hati, limpa). Studi ini menyoroti pentingnya melakukan penelitian medis pada kelompok minoritas dan populasi kecil yang terisolasi. Studi ini menyarankan perlunya strategi pencegahan yang terarah dan penilaian/intervensi yang dipersonalisasi untuk mengurangi penyakit kronis, termasuk T2D.
Latar belakang
Obesitas dan diabetes merupakan dua penyakit kronis yang paling umum yang mengganggu masyarakat maju saat ini. Di samping penyakit penyerta (penyakit kardiovaskular [CVD] dan kanker tertentu), obesitas dan diabetes tipe 2 (T2D) bertanggung jawab atas sebagian besar kematian manusia tahunan yang tidak terkait patogen. Bahkan pada individu yang bertahan hidup dari kondisi ini hingga usia tua, obesitas dan T2D dapat berdampak serius pada kualitas hidup, sehingga memaksa badan kesehatan masyarakat global, termasuk Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), untuk mendukung penelitian dan penjangkauan yang bertujuan untuk mengekang faktor risikonya.
Obesitas dan diabetes tipe 2 bukanlah penemuan baru, meskipun insiden dan prevalensinya pada populasi manusia meningkat pada tingkat yang belum pernah terjadi sebelumnya. Penelitian selama puluhan tahun telah berupaya mengungkap faktor risiko yang terkait dengan gangguan metabolisme glukosa dan mekanisme yang mengatur interaksi ini, yang mengungkap berbagai kontribusi genetika, perilaku (pola makan, latihan fisik, dan pola tidur), dan lingkungan terhadap hasil penyakit.
Sayangnya, sebagian besar penelitian ini difokuskan pada populasi daratan Amerika atau Eropa (yang didominasi orang kulit putih), sehingga kelompok minoritas tidak diteliti. Peran genetika dalam populasi kecil yang terisolasi seperti suku Bajau di Indonesia dan suku Inuit di Greenland masih belum diketahui.
Penelitian sebelumnya oleh kelompok studi saat ini mengidentifikasi mutasi nonsense yang langka secara global pada gen TCB1D4 yang secara dramatis (10 kali lipat) meningkatkan risiko T2D pada orang Inuit. Meskipun ditemukan pada ~17% populasi Inuit dan diperkirakan menjadi penyebab utama lebih dari 10% T2D pada orang-orang ini, mekanisme yang mendasari pengaruh varian tersebut ( TBC1D4 p.Arg684Ter) masih belum diketahui.
Tentang penelitian ini
Karena pembawa TBC1D4 p.Arg684Ter memberikan peluang unik untuk mengungkap interaksi antara genetika, fisiologi, dan bahkan olahraga dalam mengatur homeostasis glukosa, penelitian saat ini bertujuan untuk memanfaatkan beberapa analisis metabolik dan genetik untuk menjelaskan peran varian dalam mengubah sensitivitas insulin.
Peserta studi potensial direkrut dari basis data Inuit Health in Transition (IHIT) dan terdiri dari orang dewasa (25-70 tahun) dengan indeks massa tubuh melebihi 20 kg m -2 yang saat ini tidak menjalani pengobatan anti-T2D. Skrining peserta prospektif mengidentifikasi delapan pembawa varian TBC1D4 pArg684T homozigot (kasus). Kasus dicocokkan dengan non-pembawa yang sesuai jenis kelamin, usia, dan BMI (kontrol). Pengumpulan data meliputi pengukuran glukosa darah puasa, HbA1c, BMI, dan komposisi tubuh yang dikumpulkan pada awal dan setiap tindak lanjut eksperimen.
rosedur eksperimen mencakup uji toleransi glukosa oral (OGTT) yang diperpanjang selama 6 jam bersamaan dengan pengukuran rasio pertukaran pernapasan (RER) dan penggunaan oksigen, sehingga menetapkan nilai dasar khusus untuk peserta. Peserta tidak mengonsumsi kafein, alkohol, dan aktivitas fisik selama tiga hari sebelum penyelidikan studi.
Ergometer sepeda Krogh dan uji laci posterior digunakan untuk mensimulasikan latihan fisik. Kateter digunakan untuk mengambil beberapa sampel darah secara bersamaan dari aliran arteri dan vena, yang memungkinkan perbandingan glukosa yang terikat waktu di seluruh sumber darah.
Uji western blotting digunakan untuk mengidentifikasi, mengkarakterisasi, dan mengukur kandungan protein dari darah yang diambil dan untuk mengisolasi sampel untuk analisis proteomik (pengurutan RNA). Konsentrasi glukosa dan laktat diperkirakan menggunakan alat analisis gas darah. Uji hidrolisis asam dilakukan untuk mengukur kandungan glikogen otot.
Temuan studi
Studi saat ini adalah yang pertama mengonfirmasi kasus resistensi insulin manusia yang diisolasi pada satu jenis sistem jaringan/organ – Pembawa varian TBC1D4 pArg684T menunjukkan resistensi insulin yang parah dan perubahan metabolik pada serat otot rangka dan sistem terkaitnya, tetapi toleransi insulin normal pada organ lain seperti hati dan limpa. Kadar protein TBC1D4 secara signifikan lebih tinggi pada otot rangka pembawa dibandingkan kontrol, seperti juga kadar transporter glukosa tipe 4 (GLUT4), yang mengejutkan mengingat pembawa dan nonpembawa mengekspresikan konsentrasi mRNA GLUT4 yang sama.
Yang menggembirakan, 1 jam aktivitas fisik akut diamati dapat menyelamatkan sensitivitas insulin pembawa ke tingkat sensitivitas dasar kontrol tetapi tidak dapat menyamai afinitas insulin pasca-latihan kontrol.