By adminvps06 
Dalam studi terbaru yang diterbitkan di Nature Metabolism , para peneliti dari Inggris (UK) menyelidiki efek mutasi yang terganggu secara fungsional pada reseptor X-α (LXRα) hati pada manusia dan tikus, dengan fokus pada regulasi kolesterol, disfungsi hati, dan pengaruh pola makan.
Mereka menemukan bahwa mutasi LXRα menyebabkan peningkatan kolesterol hati, penumpukan kristal kolesterol, hepatitis parah, dan fibrosis, dengan penurunan trigliserida tetapi tanpa steatosis. Hal ini menunjukkan peran protektif LXRα dalam menjaga kesehatan hati.
Latar belakang
LXR, khususnya reseptor LXRα pada hepatosit, memainkan peran penting dalam homeostasis kolesterol dengan mengatur sintesis, penyerapan, dan ekskresi kolesterol. Aktivasi LXRα juga menginduksi lipogenesis hati, meningkatkan trigliserida hati dan serum. Sementara penelitian awal bertujuan untuk menggunakan agonis LXR untuk meningkatkan transportasi kolesterol terbalik dan memerangi aterosklerosis, tantangan untuk memisahkan manfaat kolesterol dari akumulasi lipid yang berbahaya menghambat kemajuan pendekatan ini.
Perhatian kini beralih ke penggunaan inhibitor LXR untuk mengurangi penumpukan trigliserida dan mengobati penyakit hati steatotik terkait disfungsi metabolik (MASLD). Sementara agonis LXR-inverse menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam mengurangi peradangan , steatosis, dan fibrosis pada model hewan pengerat, masih ada kekhawatiran tentang peningkatan kolesterol hati, yang terkait dengan peradangan dan fibrosis. Model tikus dengan regulasi kolesterol yang terganggu menunjukkan kerusakan hati, dan kolesterol makanan yang tinggi memperburuk fibrosis hati jika dikombinasikan dengan makanan berlemak tinggi.
Genetika manusia berpotensi memandu pengembangan obat dengan memvalidasi LXR sebagai target terapi dan memprediksi potensi efek samping. Penelitian yang sedang berlangsung bertujuan untuk menyeimbangkan manfaat penghambatan lipogenesis dengan risiko akumulasi kolesterol dalam mengobati MASLD.
Dalam penelitian ini, para peneliti menyelidiki dampak mutasi yang merusak pada LXRα, isoform hati utama, terhadap kesehatan kardiometabolik manusia.
Tentang penelitian ini
Penelitian ini bertujuan untuk mengklasifikasikan varian langka dalam domain pengikatan ligan gen LXRα (NR1H3) menggunakan metode eksperimental dan statistik. Peneliti menganalisis data eksom dari 454.756 peserta di UK Biobank, dengan fokus pada varian salah arti dengan frekuensi alel minor kurang dari 0,001 dan skor spesifik. Beberapa varian pemotongan protein di C-terminus juga disertakan karena potensi efek dominan negatif (DN).
Uji transaktivasi dan uji dua-hibrida ragi dilakukan untuk menilai fungsi varian. Uji berbasis luciferase digunakan untuk mengukur aktivitas transkripsi yang diinduksi ligan dari tipe liar dan mutan LXRα. Analisis statistik mencakup ANOVA dua arah dan model efek campuran untuk mengevaluasi kehilangan fungsi (LOF), perolehan fungsi (GOF), dan mutasi DN.
Model tikus, termasuk knockout LXRα dan mutan LXRαW441R, digunakan untuk menilai lebih lanjut efek fisiologis varian ini dalam kondisi diet normal dan Barat. Penelitian ini juga mencakup sekuensing asam ribonukleat (RNA-seq) dan analisis Western blot untuk menyelidiki mekanisme molekuler yang mendasari fenotipe yang diamati.
Hasil dan Pembahasan
Sebanyak 23 mutasi terkait DN diidentifikasi dalam LXRα, bersama dengan 20 mutasi LOF dan empat mutasi GOF. Mutasi DN lebih jarang terjadi daripada mutasi LOF dan menunjukkan efek yang sederhana. Pembawa mutasi LOF menunjukkan peningkatan kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL) serum, kadar apolipoprotein A1, dan enzim hati, dengan tren yang sama untuk mutasi DN.
Varian LXRα yang merusak dikaitkan dengan peningkatan kolesterol HDL, penurunan trigliserida, dan kadar enzim hati yang lebih tinggi, yang mengonfirmasi hilangnya efek lipogenik LXRα. Analisis menunjukkan perubahan dalam komposisi partikel HDL dan penurunan kandungan trigliserida lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL), yang konsisten dengan peran LXRα di hati.
Pembawa menghadapi risiko peningkatan alanine aminotransferase (ALT) yang signifikan sebesar 32%, meskipun kehati-hatian diperlukan karena ukuran sampel yang kecil untuk penyakit hati terkait alkohol. Skor risiko poligenik berkorelasi dengan kadar lemak hati dan ALT tetapi tidak berinteraksi dengan status pembawa LXRα, yang menunjukkan bahwa efek varian yang merusak tidak bergantung pada predisposisi lemak hati.
Lebih lanjut, tikus LXRα W441R yang diberi diet rendah lemak menunjukkan peningkatan kadar enzim hati dalam serum dan penurunan trigliserida. Namun, saat diberi diet Barat, tikus mengalami peningkatan enzim hati dan kadar kolesterol yang signifikan meskipun kadar trigliseridanya menurun. Analisis histologis mengungkap peradangan xanthogranulomatous, peningkatan peroksidasi lipid, dan fibrosis di hati.
Secara keseluruhan, varian LXRα W441R diketahui menyebabkan hepatotoksisitas, yang ditandai dengan peradangan hati dan penumpukan kolesterol, yang menyoroti dampak buruk varian tersebut pada fungsi hati.