By adminvps06 
Dalam tinjauan terbaru yang diterbitkan dalam jurnal Experimental & Molecular Medicine , para peneliti meninjau literatur yang tersedia tentang peran dan mekanisme (molekuler dan patologis) di mana ketidakseimbangan kolesterol di otak berkontribusi terhadap gangguan neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer (AD), penyakit Huntington (HD), dan penyakit Parkinson (PD).
Mereka meninjau lebih dari 80 publikasi tentang mekanisme penting, termasuk disfungsi sinaptik, oligomer protein beta amiloid (Aβ), pengelompokan protein dan perubahan struktur membran, serta agregasi α-sinuklein. Temuan mereka menunjukkan bahwa perubahan sintesis dan metabolisme kolesterol merupakan ciri umum dari sebagian besar penyakit neurodegeneratif yang diteliti. Meskipun obat penurun kolesterol dapat mengurangi sebagian risiko penyakit ini, penelitian tambahan diperlukan untuk mengembangkan intervensi farmakologis yang ditargetkan di masa mendatang terhadap kondisi ini.
Latar belakang
Kolesterol adalah zat lilin seperti lemak yang ditemukan di membran sel semua sel manusia. Zat ini berperan penting dalam pensinyalan neuronal dan koneksi sinaptik, terutama di otak. Otak mengandung sekitar 20-25% dari semua cadangan kolesterol tubuh, menjadikannya organ dengan konsentrasi kolesterol tertinggi dalam tubuh manusia. Menariknya, kolesterol perifer (kolesterol yang diserap dari makanan yang beredar dalam aliran darah) tidak mampu melewati sawar darah-otak (BBB). Akibatnya, hampir semua cadangan kolesterol otak muncul dari sintesis de-novo (di glia dan neuron).
Seiring bertambahnya usia manusia, efisiensi glia dan neuron yang mensintesis kolesterol menurun, sehingga mengurangi cadangan kolesterol otak dan mengakibatkan gangguan plastisitas sinaptik serta hilangnya sinaptik secara keseluruhan. Hilangnya fungsi sinaptik ini diduga berkontribusi besar terhadap peningkatan risiko penyakit neurodegeneratif, termasuk penyakit Alzheimer (AD), penyakit Huntington (HD), dan penyakit Parkinson (PD). Sayangnya, mekanisme molekuler dan patologis yang mendasari pengamatan ini masih kurang diteliti.
Tentang penelitian ini
Studi saat ini menghimpun dan mengulas lebih dari 80 publikasi tentang kolesterol untuk menjelaskan empat mekanisme molekuler utama yang mendasari hubungan antara ketidakseimbangan kolesterol dan dampak neurodegeneratif yang merugikan berikutnya. Mekanisme ini meliputi: 1. Disfungsi sinaptik, 2. Agregasi beta amiloid (Aβ), 3. Pengelompokan protein, perubahan struktur membran, dan 4. Agregasi α-sinuklein (α-sin).
Mekanisme molekuler
1. Disfungsi sinaptik – Penyakit Kolesterol telah diamati menyusun hingga 80% membran plasma sinapsis dan sangat penting dalam pembentukan dan fungsinya. Penelitian telah menyoroti bahwa ketidakseimbangan kolesterol dapat secara signifikan mengubah kemampuan sinapsis untuk berbagi neurotransmisi secara efektif, yang pada akhirnya mengakibatkan penyakit neurodegeneratif. Model molekuler telah mengungkapkan bahwa ketidakseimbangan kolesterol berdampak buruk pada fusi vesikel yang bergantung pada Ca2+, mengubah elastisitas membran. Dalam kasus ekstrem, hal ini dapat mengakibatkan pembengkokan membran yang tidak diinginkan dan perubahan kelengkungan, meningkatkan energi yang dibutuhkan untuk fusi membran/vesikel dan mengganggu neurotransmisi.
2. Oligomer protein Aβ – Protein prekursor amiloid (APP) diubah menjadi protein Aβ melalui pembelahan Penyakit enzimatik yang dikatalisis oleh β-sekretase Bace1. Mengingat peran integralnya dalam agregasi dan pelipatan protein, konversi APP yang berhasil menjadi protein Aβ bergantung pada kadar kolesterol normal di otak, dengan perubahan pada protein Aβ yang diamati menyebabkan kesalahan pelipatan pada protein Aβ. Kesalahan pelipatan protein Aβ mengakibatkan terbentuknya plak Aβ, yang akumulasinya merupakan ciri khas patologi AD. “Ketidakseimbangan kolesterol dan peningkatan kadar kolesterol ekstraseluler dapat meningkatkan produksi dan akumulasi peptida Aβ, yang menginduksi pembentukan oligomer Aβ di otak, sehingga berkontribusi terhadap kerusakan neuronal dan penurunan kognitif.” Agregasi tau (khususnya tau yang mengalami hiperfosforilasi), ciri khas lain dari patologi AD, juga bergantung pada konsentrasi kolesterol, mengingat sifat kelengkungan membran yang terakhir. Penelitian terkini telah menjelaskan bahwa membran bebas kolesterol tidak dapat membentuk fibril tau, sementara membran yang mengandung kolesterol memengaruhi pembentukan fibril tau bergantung pada konsentrasi kolesterol dan kelengkungan membran terkait. Sayangnya, dampak kolesterol pada nukleasi tau masih kurang dipelajari dan saat ini belum diketahui.
3. Pengelompokan protein dan struktur membran – Penyakit Kolesterol telah terbukti memainkan peran integral dalam mengatur kelengkungan, struktur, dan fluiditas membran normal. Kelengkungan dan deformasi sangat penting untuk fungsi vesikel dan stabilisasi pori fusi, yang memungkinkan perambatan neurotransmitter melintasi sistem saraf pusat . Penelitian terbaru telah lebih jauh mengungkapkan bahwa kolesterol sangat penting dalam pengelompokan protein dan organisasi intraseluler dari protein reseptor protein perlekatan faktor (SNARE) sensitif N-etilmaleimida yang larut. Komunikasi antara protein SNARE yang berbeda (syntaxin-1A, SNAP-25, dan VAMP-2) bersama-sama terdiri dari kompleks SNARE inti, yang memediasi fusi vesikel dan, pada gilirannya, pelepasan neurotransmitter dalam sinaps.
4. Agregasi α-syn – Genesis dan perkembangan PD ditandai dengan akumulasi protein α-syn yang salah lipat dalam badan Lewy (LB). Dasar mekanistik dari proses ini adalah konsekuensi dari pengikatan α-syn ke lipid membran. Penyakit Kolesterol yang tidak seimbang mempercepat agregasi α-syn dan pembentukan LB, sehingga meningkatkan risiko PD.
Intervensi terapi masa depan
Keluarga protein saraf paling penting yang terlibat dalam pengangkutan dan metabolisme normal Penyakit kolesterol adalah keluarga apolipoprotein E (ApoE) (ApoE2, ApoE3, dan ApoE4). ApoE4 selanjutnya telah diidentifikasi sebagai faktor risiko penting dalam AD onset terakhir. Sayangnya, kontribusi molekuler dari keluarga ApoE kurang dipahami dan memerlukan penyelidikan lebih lanjut. Namun, mengingat peran dan pentingnya ApoE4 dalam homeostasis kolesterol dan patologi AD, hal itu dapat disorot sebagai target untuk uji klinis dan intervensi farmakologis di masa mendatang kolesterol.