By adminvps06 
Steatohepatitis terkait disfungsi metabolik (MASH) merupakan salah satu penyakit hati kronis yang paling umum, terutama disebabkan oleh gangguan metabolik dan respons inflamasi sistemik. Meskipun insidensi MASH meningkat secara bertahap, terdapat kekurangan obat dan metode yang efektif untuk pengobatannya, sehingga membatasi pilihan terapi untuk MASH. Tim Profesor Liu Lei telah lama berfokus pada pengobatan dan mekanisme molekuler penyakit yang berhubungan dengan hati. Karena aktivitas antioksidan dan antiinflamasi cerium yang signifikan, serta hepatofilisitas dan biosafety yang baik, cerium menunjukkan potensi besar dalam pengobatan penyakit hati. Para peneliti pertama-tama memanfaatkan fungsi koordinasi logam dari molekul asam fitat (PA) untuk merancang dan mensintesis kompleks cerium-asam fitat (CePA). Dibandingkan dengan PA, CePA yang dihasilkan memiliki stabilitas dan aktivitas antioksidan yang lebih baik, memberikan perlindungan yang lebih stabil dan efektif terhadap kerusakan lipid hati. Para peneliti kemudian memvalidasi efisiensi tinggi dan kapasitas penghambatan mTOR yang aman dari CePA melalui docking molekuler, eksperimen sel, dan model hewan MASH, yang menunjukkan perannya yang berpotensi penting dalam pengobatan MASH.
Baru-baru ini, tim Liu Lei/Zhao Junlong dari Universitas Kedokteran Angkatan Udara dan tim Qu Yongquan/Tian Zhimin dari Universitas Politeknik Northwestern menerbitkan sebuah makalah penelitian berjudul “Nanomedicine berbasis asam fitat terhadap mTOR menekan lipogenesis dan respons imun untuk terapi steatohepatitis terkait disfungsi metabolik” dalam jurnal Life Metabolism . Penelitian ini mensintesis kompleks CePA dengan menggabungkan PA dengan ion cerium, yang memiliki aktivitas fosfodiesterase. Penelitian ini difokuskan pada bagaimana CePA mengintervensi fosforilasi mTOR melalui efek okupasi gugus fosfat dan meningkatkan respons inflamasi dan gangguan metabolisme lipid melalui sumbu regulasi mTOR/AKT. Hasil penelitian menunjukkan bahwa CePA secara signifikan mengurangi perkembangan MASH dan akumulasi lemak pada tikus yang diberi diet tinggi gula, tinggi lemak (HFCFG), yang menunjukkan penghambatan mTOR yang ditargetkan pada hati. Hal ini memberikan arah penelitian yang berharga untuk pengobatan MASH dan penyakit terkait mTOR lainnya.
Perubahan fungsional CePA pada aktivitas metabolisme sel dan oksidasi asam lemak ditentukan oleh hepatosit primer manusia dan hepatosit normal tikus. Percobaan menunjukkan bahwa CePA dapat menghambat metabolisme lipid dalam hepatosit dengan menghalangi fosforilasi dan menghambat jalur pensinyalan mTOR. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa CePA dapat meningkatkan aktivasi dan infiltrasi makrofag hati selama terjadinya dan perkembangan MASH, dan CePA dapat secara efektif menghambat fagositosis makrofag berlabel F4/80 dan meningkatkan polarisasi makrofag dengan menghambat aktivasi mTOR.
Percobaan in vivo , model MASH dari diet HFCFG yang diberikan selama 16 minggu dan model intervensi dari diet HFCFG yang diberikan dengan 1% CePA telah ditetapkan. Dengan mengukur konsentrasi alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST), dan kolesterol (CHO) dalam serum tikus, ditemukan bahwa CePA dapat mengobati penyakit hati metabolik dan sindrom metabolik dengan lebih efektif (Gambar 2). Selain itu, melalui analisis morfologi dan sintesis lipid serta deteksi gen metabolisme lipid, CePA ditemukan dapat melindungi MASH yang diinduksi HFCFG dengan mengatur akumulasi tetesan lipid dan deposisi lipid dalam jaringan hati dan fibrosis hati. Pada saat yang sama, CePA dapat secara signifikan menghambat perekrutan dan infiltrasi makrofag yang diinduksi oleh HFCFG, dan meningkatkan respons inflamasi hati selama MASH dengan mengurangi polarisasi M1 makrofag, yang menunjukkan bahwa CePA memiliki efek terapeutik pada MASH, dan CePA dapat memberikan efek di atas dengan memengaruhi tingkat fosforilasi mTOR.
Akhirnya, untuk lebih jauh mengeksplorasi mekanisme yang digunakan CePA untuk melindungi MASH dengan memengaruhi fosforilasi mTOR, para peneliti melakukan sekuensing RNA pada jaringan hati, dan analisis penyaringan mendalam menemukan bahwa CePA dapat menghambat jalur pensinyalan mTORC1 (Gambar 3). Untuk memverifikasi lebih baik bahwa CePA dapat menginduksi perubahan molekuler yang bergantung pada penghambatan tingkat fosforilasi mTOR, mereka melakukan analisis proteomik fosforilasi kuantitatif berdasarkan spektrometri massa untuk menentukan secara komprehensif lokasi fosforilasi dan defosforilasi setelah pengobatan CePA, dan menemukan bahwa tingkat fosforilasi protein pensinyalan mTOR menurun setelah pengobatan CePA.
Secara keseluruhan, penelitian ini menunjukkan secara in vitro dan in vivo bahwa CePA dapat secara spasial memblokir fosforilasi dan aktivasi mTOR untuk mengurangi steatosis hati, kerusakan terkait lipid, dan fibrosis MASH secara in vivo dan in vitro . Pengaturan lebih lanjut yang terarah pada berbagai modifikasi kimiawi hepatosit memberikan ide baru dan dasar penting untuk pengobatan penyakit hati yang lebih akurat dan fleksibel.