By adminvps06 
“Siapakah kita dan dari mana kita berasal?” Pertanyaan mendasar ini telah menarik perhatian manusia selama ribuan tahun. Saat ini, teori “Keluar dari Afrika (OOA)” diterima secara luas terkait asal usul manusia modern, karena sejumlah bukti menunjukkan bahwa Homo sapiens berasal dari Afrika. Disimpulkan bahwa sekelompok kecil manusia modern bermigrasi keluar dari Afrika sekitar 70.000 tahun yang lalu, dan hampir semua manusia di luar Afrika saat ini dianggap sebagai keturunan para pionir awal ini. Berfungsi sebagai tempat berlindung, Afrika melindungi manusia modern dari kondisi dingin ekstrem selama zaman es yang berulang. Manusia purba beradaptasi dengan kebutuhan pembuangan panas dengan berlari di padang rumput Afrika Timur dengan cara kehilangan bulu tubuh mereka yang tebal. Namun, ketika nenek moyang manusia modern meninggalkan Afrika, mereka menghadapi tantangan bertahan hidup seperti yang dialami para pionir sebelumnya: bagaimana menjaga tubuh mereka tetap hangat di iklim yang sangat dingin. Apakah ada sisa-sisa dalam genom manusia yang mencerminkan adaptasi evolusi nenek moyang kita yang bertahan hidup di lingkungan ekstrem?
Studi asosiasi genom-lebar (GWAS) telah memajukan genetika penyakit secara signifikan dan menyediakan alat yang sangat berharga untuk mengeksplorasi peristiwa evolusi manusia. Pada tahun 2007, gugus polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) dalam intron 1 gen FTO (massa lemak dan obesitas terkait) diidentifikasi sebagai yang paling kuat terkait dengan risiko obesitas. Namun, masih belum jelas apakah SNP ini secara langsung berkontribusi pada perkembangan obesitas. Titik balik datang pada tahun 2015 ketika Claussnitzer et al. menerbitkan artikel tonggak sejarah di New England Journal of Medicine . Studi ini menunjukkan varian rs1421085 T>C dalam gugus SNP FTO untuk pertama kalinya, menunjukkan bahwa varian ini menghambat ekspresi UCP1 (uncoupling protein 1), gen inti termogenesis, dan mengurangi kapasitas termogenik sel lemak beige manusia yang terdiferensiasi. Meskipun penelitian ini tampaknya menjelaskan mekanisme molekuler varian FTO dalam obesitas, perlu dicatat bahwa tidak ada bukti in vivo langsung yang mendukung temuan ini.
Pada tahun 2023, kelompok kami menerbitkan sebuah makalah di Nature Metabolism yang menantang kesimpulan di atas. Temuan kami mengungkapkan bahwa tikus yang membawa alel CC homozigot menunjukkan peningkatan termogenesis jaringan adiposa coklat (BAT) dan resistensi terhadap obesitas yang disebabkan oleh pola makan berlemak tinggi. Khususnya, tikus yang membawa alel CC menunjukkan suhu sekitar 6 °C lebih tinggi daripada tikus dengan alel TT saat terpapar ruangan dingin (4 °C). Hasil ini membuat kami berspekulasi bahwa varian rs1421085 T>C mungkin terkait dengan adaptasi mamalia terhadap lingkungan dingin.
Untuk menyelidiki lebih lanjut apakah varian rs1421085 T>C memengaruhi termogenesis pada manusia, kami baru-baru ini melakukan penelitian menggunakan BAT janin manusia yang diperoleh dari sampel yang digugurkan karena cacat perkembangan. Hasilnya menunjukkan bahwa pembawa alel TC memiliki ekspresi UCP1 yang lebih tinggi pada BAT daripada pembawa alel TT, yang sejalan dengan pengamatan kami sebelumnya pada tikus. Penemuan ini mendorong kami untuk menilai kembali hubungan antara varian rs1421085 T>C, obesitas, dan proses evolusi manusia. Mungkinkah perluasan varian ini dikaitkan dengan seleksi positif untuk adaptasi manusia terhadap lingkungan dingin?
Selama 100.000 tahun terakhir, manusia modern telah bermigrasi dari lintang rendah ke lintang tinggi, bertransisi dari zona tropis dan sedang ke wilayah yang lebih dingin, dan bergeser dari masyarakat pemburu-pengumpul ke gaya hidup pertanian dan pastoral. Perubahan lingkungan ini telah memaksakan tekanan evolusi yang telah memainkan peran penting dalam membentuk keragaman fenotipik di seluruh populasi yang beragam. Misalnya, populasi Inuit yang tinggal di wilayah Arktik yang dingin sangat bergantung pada ikan laut yang kaya akan asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) omega-3 untuk makanan mereka. Sinyal seleksi positif yang paling menonjol diamati dalam gen desaturase asam lemak ( FADS ). Khususnya, varian genetik ini awalnya dikaitkan dengan sifat tinggi badan pada populasi umum. Bisakah mekanisme seleksi positif yang sebanding menjelaskan narasi di balik varian rs1421085 T>C?
Dengan demikian, dengan menggunakan analisis sistematis frekuensi alel C rs1421085 di antara berbagai kelompok leluhur, kami mengamati korelasi terbalik yang mencolok antara frekuensi alel C dan suhu kulit bumi rata-rata pada bulan Januari. Pola yang diamati ini menunjukkan bahwa “semakin dingin lokasinya, semakin tinggi frekuensi varian ini”. Sebaliknya, tidak ditemukan korelasi antara frekuensi dan garis bujur atau ketinggian di antara populasi. Menariknya, pergeseran frekuensi alel C selangkah demi selangkah melacak “peta rute migrasi manusia modern” yang didokumentasikan sebelumnya. Berdasarkan hasil manusia dan tikus ini, yang mencakup eksperimen in vitro dan in vivo , dan mempertimbangkan pola distribusi genetik populasi Eurasia dan Afrika, kami mengajukan hipotesis bahwa varians substansial dalam frekuensi alel C di seluruh populasi dari Afrika hingga Eurasia mungkin didorong oleh mekanisme seleksi positif yang terkait dengan berbagai tingkat stres dingin.
dalam analisis korelasi, khususnya mengenai frekuensi tinggi alel C pada populasi dari anak benua India, yang tidak sesuai dengan suhu lingkungan setempat. Kembali ke studi genetik manusia, rentang keturunan terkait Eurasia bervariasi dari 20% hingga 80% di seluruh populasi etnis India yang beragam. Potensi masuknya populasi atau migrasi dari utara dan barat, yang dikenal sebagai “teori invasi Arya”, mungkin telah berkontribusi terhadap kemunduran peradaban India kuno. Kami berspekulasi bahwa invasi atau migrasi historis mungkin telah mengubah frekuensi gen asli populasi India kuno dengan memperkenalkan alel C frekuensi tinggi dari daerah dataran tinggi yang dingin. Oleh karena itu, peristiwa sejarah besar mungkin mendasari temuan genetik yang tampaknya kontradiktif ini.
Meskipun tidak ada bukti langsung dari fosil manusia purba, signifikansi dari penelitian ini terletak pada penentuan varian fungsional FTO —rs1421085 T>C—sebagai lokus perdana yang berpotensi untuk meningkatkan ekspresi gen termogenik manusia dan dipilih secara positif sebagai respons terhadap suhu dingin. Spekulasi kami menunjukkan bahwa varian ini dapat memberikan pembawa baru lahir keuntungan bertahan hidup yang substansial di iklim dingin, terutama selama jangka pendek setelah kelahiran, dengan meningkatkan termogenesis BAT. Adaptasi genetik ini mungkin hanya mewakili satu dari banyak varian yang digunakan manusia purba untuk menyesuaikan diri dengan lingkungan dingin yang keras. Kami mengantisipasi bahwa varian genetik lebih lanjut yang relevan dengan lintasan evolusi yang rumit ini akan terungkap di masa mendatang.
Tim kami telah mencurahkan upaya yang ekstensif selama lebih dari satu dekade untuk menyelidiki genetika obesitas, khususnya berfokus pada FTO SNP melalui studi fungsional. Awalnya, kami bertujuan untuk menguraikan peran varian penting ini dalam obesitas. Seiring dengan kemajuan investigasi kami, muncul kesadaran bahwa “sinyal genetik yang memengaruhi perkembangan obesitas pada manusia modern mungkin telah ditakdirkan sejak saat para pelopor manusia bermigrasi keluar dari Afrika“. Menggali studi genetika pada penyakit kompleks modern sering kali memerlukan perjalanan yang panjang dan sulit untuk mengungkap asal usul narasi, mengingat banyaknya faktor yang tidak disengaja atau tidak dapat dihindari, acak atau disengaja yang berperan. Proses ini mencerminkan kisah “orang buta dan gajah”, yang ditandai oleh perdebatan, kontradiksi, dan yang terpenting, dukungan kolaboratif. Sementara pertanyaan “dari mana kita berasal?” tetap membingungkan, penelitian ini memberikan gambaran sekilas tentang para pelopor pemberani yang menavigasi di antara angin dan salju dari era dan wilayah yang jauh.
Kerumitan genetika manusia kemungkinan menyimpan banyak rahasia yang belum terungkap mengenai ketahanan terhadap dingin, di samping banyaknya narasi kuno yang berputar di sekitar kelangsungan hidup dan kematian. Seperti lukisan batu yang menghiasi dinding Gua Blombos, DNA kita berfungsi sebagai perekam setia setiap peristiwa penting di sepanjang jalur rumit evolusi manusia. Gudang sejarah kita yang abadi ini membutuhkan eksplorasi dan penyelidikan tanpa henti, yang menawarkan wawasan tentang perjalanan kita yang rumit melalui waktu dan adaptasi.