By adminvps06 
Para ilmuwan telah menemukan hubungan yang sebelumnya tidak diketahui antara dua jalur utama yang mengatur sistem imun pada mamalia, sebuah temuan yang memengaruhi pemahaman kita tentang penyakit radang usus kronis (IBD). Kelompok gangguan ini berdampak parah pada kesehatan dan kualitas hidup lebih dari 2 juta orang di Amerika Serikat.
Sistem imun memiliki banyak jalur untuk melindungi tubuh dari infeksi, tetapi terkadang respons imun yang terlalu aktif mengakibatkan penyakit autoimun termasuk IBD, psoriasis, artritis reumatoid, dan multiple sclerosis. Interleukin-23 (IL-23) adalah salah satu faktor imun yang melawan infeksi tetapi juga terlibat dalam banyak penyakit inflamasi ini. Akan tetapi, tidak diketahui mengapa IL-23 terkadang bermanfaat, dan di waktu lain menjadi pemicu penyakit kronis.
Dalam penelitian yang dipublikasikan pada tanggal 12 Juni di Nature , tim menemukan bahwa IL-23 bekerja pada sel limfoid bawaan kelompok 3 (ILC3), yaitu keluarga sel imun yang merupakan garis pertahanan pertama dalam jaringan mukosa seperti usus dan paru-paru. Sebagai respons, ILC3 meningkatkan aktivitas CTLA-4, faktor pengatur utama yang mencegah sistem imun menyerang tubuh dan mikrobiota usus yang bermanfaat. Interaksi ini secara kritis menyeimbangkan efek pro-inflamasi IL-23 untuk menjaga kesehatan usus, tetapi terganggu pada IBD.
Temuan ini mengidentifikasi ILC3 sebagai penghubung penting antara respons peradangan yang dipicu IL-23 dan titik pemeriksaan untuk regulasi imun di usus. Temuan ini juga memberikan petunjuk tentang cara memanfaatkan jalur ini untuk melawan kanker dan meringankan efek samping serius dari imunoterapi kanker.
“Kami terkejut menemukan hubungan tak terduga antara dua jalur imun utama yang mengendalikan kesehatan, imunitas, dan peradangan,” kata penulis senior Dr. Gregory Sonnenberg, Profesor Kedokteran Keluarga Henry R. Erle, MD-Roberts, kepala penelitian dasar di Divisi Gastroenterologi & Hepatologi dan anggota Institut Jill Roberts untuk Penelitian Penyakit Radang Usus di Weill Cornell Medicine. “Sampai saat ini, sebagian besar penelitian tentang CTLA-4 difokuskan pada sel T, jenis sel imun lainnya. Dengan mengungkap bahwa sel ini secara selektif diatur naik pada ILC3 oleh IL-23, ini menunjukkan bahwa kita harus memikirkan jalur ini secara lebih luas untuk mengembangkan terapi yang lebih selektif.”
Ketika Peradangan Tidak Terkendali
“IL-23 biasanya memberikan perlindungan jaringan di usus, tetapi ada sesuatu yang berubah pada penyakit inflamasi kronis yang menjadikan IL-23 sebagai pendorong utama patologi jaringan, dan itulah yang kami putuskan untuk diselidiki,” kata penulis utama makalah tersebut, peneliti pascadoktoral Dr. Anees Ahmed.
Para peneliti menggunakan sekuensing RNA sel tunggal untuk mempelajari efek IL-23 pada berbagai jenis sel imun di usus yang sehat. Analisis ini mengungkapkan bahwa IL-23 di usus yang sehat secara ampuh mengaktifkan jalur CTLA-4 di ILC3. Mereka kemudian menunjukkan bahwa pemblokiran jalur CTLA-4 di sel-sel tersebut menyebabkan peradangan usus yang parah.
Untuk melihat apakah hasil mereka berlaku pada manusia, para peneliti beralih ke Bank Sel Hidup milik Jill Roberts Institute, yang mencakup sampel yang telah dideidentifikasi dari orang-orang yang menderita IBD serta individu yang sehat. “Sumber daya unik ini memungkinkan kami untuk segera mengonfirmasi bahwa temuan kami pada tikus relevan dengan pasien IBD,” kata Dr. Sonnenberg.
Mereka kemudian memverifikasi temuan ini pada pasien melalui kerja sama dengan Dr. Robbyn Sockolow, profesor pediatri klinis dan kepala Divisi Gastroenterologi Pediatrik, Hepatologi, dan Nutrisi di Departemen Pediatri di Weill Cornell Medicine dan seorang ahli gastroenterologi anak di Rumah Sakit Anak NewYork-Presbyterian Komansky dan Pusat Perawatan Pencernaan Lanjutan.
Bersama Dr. Sockolow, mereka menemukan bukti bahwa jalur imunologi baru ini ada di usus manusia yang sehat dan menjadi terganggu di usus yang meradang pada pasien IBD. “Hal ini dapat memberikan penjelasan baru mengapa IL-23 menjadi pemicu peradangan usus pada IBD manusia,” kata Dr. Sockolow.
Implikasi terhadap Kanker dan Imunoterapi Terkait
Studi ini juga menunjukkan bahwa jalur ini dapat dimanfaatkan untuk melawan kanker dan dapat menjelaskan mengapa orang yang menerima obat imunoterapi tertentu sering mengalami peradangan di usus sebagai efek samping. Obat imunoterapi yang memblokir CTLA-4 digunakan untuk melepaskan rem dari sistem kekebalan tubuh — yang memungkinkannya untuk melawan kanker. Hasil baru ini menunjukkan bahwa CTLA-4 pada sel ILC3 dan limfosit bawaan atau mirip bawaan lainnya harus dipertimbangkan dalam melawan kanker. Lebih lanjut, hal ini menunjukkan bahwa pemblokiran CTLA-4 pada ILC3 dapat menyebabkan peradangan usus yang parah yang dapat menyebabkan pasien menghentikan pengobatan kanker mereka.
Masih banyak penelitian yang diperlukan sebelum temuan ini dapat diterapkan pada pengobatan baru. Dr. Ahmed mengatakan bahwa pada akhirnya mungkin untuk mengembangkan pengobatan yang lebih terarah yang menghindari ILC3 di usus atau secara bersamaan memblokir IL-23. “Di masa mendatang, kita mungkin dapat menemukan cara untuk secara selektif memblokir CTLA-4 atau IL-23 pada sel imun tertentu,” katanya. “Jika kita dapat melakukannya, itu dapat mengarah pada terobosan dalam memerangi kanker sekaligus melindungi usus dari peradangan.”
Temuan ini juga dapat digunakan dalam jangka panjang dalam mengembangkan pengobatan baru untuk berbagai penyakit autoimun yang diketahui dimediasi oleh IL-23. Obat yang menargetkan IL-23 sudah ada, dan berpotensi kita dapat membuat terapi generasi berikutnya yang tidak sepenuhnya memblokir IL-23 karena masih diperlukan untuk melawan infeksi, tetapi sebaliknya mengendalikan mekanisme dasar penyakit inflamasi kronis yang dipicu oleh IL-23, kata Dr. Sonnenberg.