By adminvps06 
Dalam studi terkini yang diterbitkan di jurnal Nature , para peneliti melaporkan bahwa perombakan matriks ekstraseluler (ECM) hipotalamus patogenik di dalam hipotalamus, khususnya di sekitar neuron di nukleus arkuata (ARC), mendorong penyakit metabolik.
Resistensi insulin terkait erat dengan remodeling ECM di jaringan perifer, di mana fibrosis (deposisi ECM berlebih) mengganggu sinyal dan aksi insulin. Secara konvensional, fibrosis diyakini hanya terjadi di jaringan perifer. Namun demikian, semakin banyak bukti menunjukkan bahwa remodeling ECM juga dapat terjadi di otak, terutama di hipotalamus, dan telah diamati pada penyakit neurologis parah dan setelah cedera otak akut.
Laporan terkini menunjukkan pembentukan subtipe ECM yang unik, jaringan perineuronal (PNN), di sekitar neuron yang mengekspresikan peptida terkait agouti (AgRP) di nukleus arkuata hipotalamus (ARC). PNN ini berfungsi sebagai penghalang regulasi yang mengendalikan rangsangan neuron dengan mengikat molekul ekstraseluler. Pembentukan PNN memengaruhi fungsi AgRP, karena kehilangannya mengakibatkan kepadatan serat yang lebih tinggi dan perubahan jumlah sel.
Studi dan temuan
Dalam penelitian ini, para peneliti melaporkan bahwa ECM ARC menjadi bertambah dan berubah bentuk selama perkembangan penyakit metabolik, khususnya menghambat penetrasi insulin, yang secara langsung berkontribusi terhadap resistensi insulin dalam neuron. Mereka mengamati PNN di seluruh hipotalamus mediobasal pada tikus setelah pewarnaan lektin Wisteria floribunda . Pewarnaan PNN menonjol di ARC tetapi secara signifikan kurang, meskipun penting, di hipotalamus ventromedial (VMH).
Khususnya, para peneliti juga menemukan bahwa PNN di ARC menunjukkan pergantian yang cepat, jauh lebih cepat daripada di daerah otak lainnya. Remodelasi cepat ini dalam kondisi obesogenik mempercepat pengendapan PNN dan mendorong neurofibrosis, yang menyebabkan disfungsi dalam pensinyalan insulin. Intensitas dan area pewarnaan PNN meningkat pada tikus obesitas yang diinduksi diet (DIO) setelah pemberian makanan tinggi lemak, tinggi gula (HFHS) selama 12 minggu. Remodelasi PNN setelah pemberian makanan HFHS tidak terdeteksi di VMH atau korteks granular retrosplenial (RSG), yang menunjukkan bahwa remodelasi ECM terkait obesitas bersifat khusus ARC.
Para peneliti menyebut kelebihan pengendapan dan perombakan PNN ARC sebagai “neurofibrosis,” yang secara signifikan berkontribusi terhadap penyakit metabolik. Dalam kondisi makan makanan yang bergizi, 24% neuron pro-opiomelanokortin dan 45% neuron AgRP di ARC terbungkus dalam PNN. Proporsi ini secara khusus meningkat untuk neuron AgRP selama perkembangan penyakit metabolik, bahkan tanpa peningkatan jumlah neuron, yang menunjukkan bahwa neurofibrosis berkembang di sekitar neuron AgRP dalam penyakit metabolik.
Para peneliti menemukan bahwa ekspresi berbagai protease ECM berkurang secara signifikan di hipotalamus mediobasal pada tikus obesitas dibandingkan dengan tikus kurus, sedangkan ekspresi inhibitornya meningkat secara signifikan. Penurunan pergantian komponen ECM ini, yang didorong oleh penekanan protease, mendorong akumulasi PNN yang berlebihan. Selanjutnya, tim secara selektif membongkar ARC PNN pada tikus DIO dengan memperlakukannya dengan kondroitinase ABC (chABC) dan mengamati penurunan berat badan progresif, asupan kalori yang lebih rendah, dan penurunan adipositas.
Namun, tikus yang diberi makan berpasangan dan diberi perlakuan dengan kendaraan tidak menunjukkan adipositas atau penurunan berat badan yang serupa. Yang penting, penelitian tersebut menunjukkan bahwa manfaat pembongkaran neurofibrosis ARC pada homeostasis glukosa diamati sebelum perubahan berat badan, yang menggarisbawahi dampak langsung neurofibrosis pada pensinyalan insulin. Percobaan lebih lanjut menunjukkan bahwa neurofibrosis menghambat masuknya dan pensinyalan insulin.
Selanjutnya, tim menilai efek neurofibrosis pada fungsi neuron AgRP. Setelah pemberian makanan HFHS, lebih dari 82% neuron AgRP aktif secara spontan, yang berkurang menjadi 33% setelah pembongkaran ARC PNN. Dengan demikian, potensial membran istirahat dan frekuensi aktif berkurang secara signifikan. Selain itu, para peneliti mencatat peradangan hipotalamus yang disebabkan oleh diet pada tikus DIO.
Oleh karena itu, mereka menyelidiki perannya dalam neurofibrosis menggunakan virus adeno-associated (AAV) anti-inflamasi yang mengekspresikan reseptor faktor nekrosis tumor (TNF) 1α (TNFR1α) dan reseptor faktor pertumbuhan transformasi β (TGFβ) (TGFβR) di ARC sebelum timbulnya DIO. Penghambatan faktor inflamasi hipotalamus mengubah ekspresi gen protease pemodelan ulang ECM dan inhibitornya.
Hasilnya sangat menunjukkan bahwa peradangan hipotalamus merupakan pendorong utama neurofibrosis. Meredakan neurofibrosis dengan menghambat peradangan menyebabkan penurunan signifikan pada penanda penyakit metabolik, seperti asupan makanan yang lebih rendah, penurunan adipositas, penurunan penambahan berat badan, rasa kenyang yang lebih tinggi, peningkatan kontrol glikemik, sensitivitas insulin yang lebih besar, dan pengeluaran energi yang lebih tinggi. Selanjutnya, peradangan hipotalamus diinduksi pada tikus sehat dengan pemberian AAV untuk meningkatkan ekspresi TNFα dan TGFβ.
Dengan demikian, neurofibrosis yang disebabkan peradangan pada tikus kurus mengakibatkan peningkatan adipositas, penambahan berat badan, pengeluaran energi yang lebih rendah, gangguan kontrol glikemik, resistensi insulin, rasa kenyang yang lebih rendah, dan hiperfagia. Temuan ini menggarisbawahi peran utama neurofibrosis dalam menghubungkan peradangan dengan disfungsi metabolik. Akhirnya, para peneliti menggunakan fluorosamine, penghambat molekul kecil, untuk mengeksplorasi potensi farmakologis dalam menargetkan neurofibrosis. Fluorosamine diberikan secara intraserebroventrikuler kepada tikus DIO selama 10 hari.
Perawatan ini secara signifikan mengurangi neurofibrosis di dalam ARC, mendorong penurunan berat badan, meningkatkan pengeluaran energi, mengurangi adipositas, meningkatkan kontrol glikemik, dan menekan asupan makanan. Hebatnya, pemberian fluorosamine memulihkan sensitivitas insulin dan meningkatkan hasil metabolisme, bahkan pada diabetes tipe 2 stadium akhir, yang menyoroti potensi terapeutiknya. Lebih jauh, pemberian fluorosamine intranasal mengurangi neurofibrosis ARC, dengan peningkatan metabolisme yang serupa dengan injeksi intraserebroventrikular.